Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica

       A sequência de eventos que acompanha a hipoxia ou isquemia reflete muitas das alterações bioquímicas da lesão celular que foram já descritas. Quando a tensão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP. A depleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água e tumefação celular. Ocorre também influxo de cálcio, com muitos dos seus efeitos deletérios. Há uma perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas. Neste estágio, as consequências funcionais podem ser graves. Por exemplo, o músculo cardíaco cessa a contração dentro de 60 segundos de oclusão coronária. Entretanto, a perda de contratilidade não significa morte celular. Se a hipoxia continuar, a piora da depleção de ATP causará degeneração adicional. O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características ultraestruturais como as microvilosidades e formação de “bolhas” na superfície celular . “Figuras de mielina”, derivadas das membranas celulares em degeneração, podem ser vistas dentro do citoplasma (em vacúolos autofágicos) ou no meio extracelular. Acredita-se que elas sejam resultado de grupos fosfatídeos que promovem a captação e a inserção de água entre as pilhas de lamelas de membranas. ( mais sobre bomba de sodio aqui: http://goldfisio.blogspot.com.br/2017/11/a-atividade-da-bomba-de-sodio.html )

Nesse ponto, as mitocôndrias estão geralmente tumefeitas, como consequência da perda do controle do volume nessas organelas; o retículo endoplasmático permanece dilatado e toda a célula está nitidamente tumefacta, com altas concentrações de água, sódio e cloreto e uma concentração reduzida de potássio. Se o oxigênio for restaurado, todas essas perturbações são reversíveis. Se a isquemia persistir, sobrevêm lesão irreversível e necrose. A lesão irreversível está associada morfologicamente com a intensa tumefação das mitocôndrias, lesão extensa das membranas plasmáticas (originando as figuras de mielina) e tumefação dos lisossomos. Densidades amorfas, grandes e floculentas se desenvolvem na matriz mitocondrial. No miocárdio, essas são as indicações de lesão irreversível e podem ser observadas de 30 a 40 minutos após a isquemia. Ocorre então influxo maciço de cálcio para dentro da célula, particularmente se a zona isquêmica é reperfundida. A morte é principalmente por necrose, mas a apoptose também contribui; a via apoptótica provavelmente é ativada pela liberação de moléculas pró-apoptóticas das mitocôndrias permeáveis. Os componentes celulares são
progressivamente degradados e há um extravasamento difuso das enzimas celulares para o espaço extracelular e, de modo oposto, entrada de macromoléculas extracelulares do espaço intersticial para dentro das células que estão morrendo. Finalmente, as células mortas podem ser substituídas por grandes massas compostas de fosfolipídios na forma de figuras de mielina. Estas, então, são fagocitadas por leucócitos ou degradadas posteriormente em ácidos graxos. A calcificação desses resíduos de ácidos graxos pode ocorrer, com formação de sais de cálcio.
Como mencionado antes, o extravasamento para o sangue, de enzimas intracelulares e outras proteínas, através da membrana plasmática anormalmente permeável, fornece uma importante indicação clínica de morte celular. Por exemplo, níveis séricos elevados da creatina-cinase MB e troponina do músculo cardíaco são sinais iniciais de infarto do miocárdio, podendo ser vistos antes que o infarto seja detectável morfologicamente . As células dos mamíferos desenvolveram respostas protetoras ao estresse hipóxico. A melhor delas é a indução de um fator denominado fator-1 de indução por hipoxia, que promove formação de novos vasos sanguíneos, estimula as vias de sobrevivência celular e aumenta a glicólise anaeróbica. 27 Resta ser visto se o entendimento de tais mecanismos oxigênio-sensíveis levará a novas estratégias para prevenir ou tratar a lesão celular hipóxica e isquêmica. Apesar das muitas investigações em modelos experimentais, não há ainda abordagens terapêuticas seguras para a redução das consequências lesivas da isquemia em situações clínicas. Talvez a estratégia mais útil nas lesões isquêmicas (e traumáticas) de medula espinal e cérebro seja a indução transitória de hipotermia (reduzindo-se a temperatura corporal a 33,3°C). Esse tratamento reduz a demanda metabólica das células estressadas, diminui a tumefação celular, suprime a formação de radicais livres e inibe a resposta inflamatória do hospedeiro. Tudo isto pode contribuir para a redução da lesão celular e tecidual. 28