como se forma distrofia muscular de Duchenne

 

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética ligada ao cromossomo X, causada por mutações no gene DMD, responsável pela produção da distrofina. Essa proteína desempenha um papel fundamental na estabilidade das fibras musculares, e sua ausência leva à degeneração progressiva dos músculos esqueléticos, cardíacos e respiratórios.

Causa e Transmissão Genética

Na maioria dos casos, as mães são portadoras assintomáticas da mutação genética responsável pela DMD. A doença é caracterizada por deleções no gene DMD, que resultam na falta de fragmentos de DNA essenciais para o funcionamento adequado do gene. Como a DMD é uma condição recessiva ligada ao cromossomo X, afeta quase exclusivamente meninos, enquanto as mulheres portadoras geralmente não apresentam sintomas ou manifestam sintomas leves.

Estudos indicam que cerca de 30% das mutações ocorrem de forma espontânea, sem histórico familiar prévio. Em outros casos, a mutação é herdada da mãe portadora. O diagnóstico genético pode ser confirmado por meio de teste de DNA, que identifica as deleções, duplicações ou mutações pontuais no gene da distrofina.

Manifestações Clínicas

Os primeiros sinais da DMD costumam surgir entre os 2 e 5 anos de idade, com sintomas como:

Fraqueza muscular proximal (inicialmente nos músculos das pernas e quadris);

Dificuldade para correr, pular e subir escadas;

Marcha anserina (andar com os pés afastados e movimentos oscilantes);

Sinal de Gowers (a criança usa as mãos para se apoiar nas pernas ao tentar se levantar);

Hipertrofia das panturrilhas (aumento aparente dos músculos devido à substituição por tecido fibroso e gordura);

Atraso na aprendizagem da fala e dificuldades cognitivas (em alguns casos).

À medida que a doença progride, a fraqueza muscular se espalha para os membros superiores, levando à perda da capacidade de movimentação independente. Por volta dos 10 a 12 anos, a maioria dos pacientes já necessita de cadeira de rodas.

Comprometimento Respiratório e Pulmonar

Desde a infância, a DMD afeta a musculatura respiratória, resultando em redução progressiva da função pulmonar. No início, as alterações podem ser sutis, mas tornam-se mais evidentes com a evolução da doença. O comprometimento pulmonar segue um curso previsível, com declínio acentuado após a perda da deambulação (capacidade de andar).

Nos casos mais graves, a fraqueza muscular leva à insuficiência respiratória (IR) e à tosse ineficaz, aumentando o risco de infecções pulmonares, atelectasias e complicações respiratórias. Pacientes com insuficiência respiratória crônica compensada podem apresentar poucos sintomas no início, mas a demanda respiratória aumenta com o tempo.

Os sintomas de hipoventilação incluem:

Sono agitado e despertares frequentes;

Fadiga excessiva durante o dia;

Dificuldade para acordar pela manhã;

Dispneia (falta de ar) mesmo em repouso;

Cefaleia matinal devido à retenção de CO₂;

Dificuldade de concentração e queda no desempenho escolar;

Depressão e alterações de humor;

Em casos severos, hipersonolência e alterações do estado mental.

Com a progressão da doença, muitos pacientes necessitam de suporte ventilatório, como ventilação não invasiva (VNI) com pressão positiva (BiPAP) durante o sono e, em estágios avançados, suporte contínuo para garantir a oxigenação adequada.

Tratamento e Manejo Terapêutico

Embora a DMD não tenha cura, uma abordagem multidisciplinar pode melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida dos pacientes. O tratamento envolve:

1. Fisioterapia e Exercícios de Resistência

A fisioterapia desempenha um papel fundamental na manutenção da mobilidade e da função muscular. Como a DMD é uma doença degenerativa, o objetivo não é aumentar a força muscular, mas sim prolongar sua resistência e retardar a progressão da fraqueza.

Exercícios recomendados incluem:

Sentar e levantar para fortalecer os músculos inferiores;

Exercícios para os músculos abdominais e costas, ajudando na estabilização do tronco;

Alongamentos diários para prevenir contraturas musculares e deformidades ortopédicas;

Uso de órteses e dispositivos auxiliares para manter a postura e evitar encurtamentos musculares.

2. Terapia Respiratória

A fraqueza da musculatura respiratória compromete a ventilação e a tosse. Estratégias incluem:

Técnicas de clearance mucociliar, como uso de insuflador-exuflador mecânico ("cough assist") para melhorar a eliminação de secreções;

Ventilação não invasiva (VNI) para prevenir hipoventilação noturna;

Monitoramento da função pulmonar com espirometria e medições de pico de fluxo de tosse.

3. Uso de Corticoides

Medicamentos como prednisona e deflazacorte são amplamente utilizados para retardar a progressão da fraqueza muscular. Eles ajudam a preservar a função motora por mais tempo, reduzindo a inflamação muscular e a degradação das fibras musculares.

4. Cuidados Cardíacos

A cardiomiopatia dilatada é uma complicação frequente na DMD. O monitoramento regular da função cardíaca, com ecocardiograma e ressonância magnética cardíaca, é essencial. Medicamentos como inibidores da ECA e betabloqueadores podem ser prescritos para proteger o coração.

5. Terapia Gênica e Novos Tratamentos

Avanços na terapia gênica estão trazendo novas perspectivas para a DMD. Terapias experimentais, como o uso de oligonucleotídeos antisenso (exon skipping) e terapia de reposição da distrofina, estão sendo estudadas para restaurar parcialmente a função da distrofina e retardar a progressão da doença.

Conclusão

A Distrofia Muscular de Duchenne é uma doença progressiva e debilitante, mas avanços no tratamento e abordagens terapêuticas multidisciplinares têm permitido maior qualidade de vida e longevidade para os pacientes. A fisioterapia, a ventilação assistida, o uso de corticoides e o acompanhamento cardiológico são fundamentais para o manejo da doença. A pesquisa em terapia gênica traz esperança de novas opções terapêuticas no futuro.

Acúmulos intracelular

   Em algumas circunstâncias, as células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias que podem ser inofensivas ou associadas com vários graus de lesão á substância pode estar localizada no citoplasma, no interior de organelas (tipicamente nos lisossomos) ou no núcleo, e pode ser sintetizada pelas células afetadas ou produzida em qualquer outro lugar.

Existem quatro vias principais de acumulações intracelulares remoção inadequada de uma substância normal, secundária a defeitos no mecanismo de empacotamento e transporte,

como na degeneração gordurosa do fígado.

Acúmulo de uma substância endógena anormal resultante de defeitos adquiridos ou genéticos no seu dobramento, empacotamento, transporte e secreção, como com certas mutações da alfa1-antitripsina é causada por uma mutação genética hereditária. Bebês podem desenvolver icterícia e lesão hepática.

   Deficiência em degradar um metabólito devido a defeito herdado em uma enzima os distúrbios resultantes são chamados de doenças de armazenamento.

Depósito e acúmulo de uma substância exógena anormal quando a célula não possui maquinaria enzimática para degradar a substância nem a habilidade de transportá-la para outros locais. os acúmulos de partículas de carbono e sílica são exemplos desse tipo de alteração.

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Envelhecimento celular

Os indivíduos envelhecem porque suas células envelhecem a despeito de a atenção pública para o processo de envelhecimento ter focado tradicionalmente as suas manifestações cosméticas, o envelhecimento tem consequências importantes para a saúde porque a idade constitui um dos fatores de risco independente mais fortes para muitas doenças crônicas, como o câncer, a doença de Alzheimer e a doença cardíaca isquêmica.

   Provavelmente, uma das mais incríveis descobertas sobre o envelhecimento celular é que o envelhecimento não é simplesmente uma consequência de as células “não terem energia por

mais tempo”, mas pelo fato de que é regulado por um número imitado de genes e vias de sinalização conservadas evolutivamente das leveduras aos mamíferos.

O que é Autofagia célular?

A autofagia é um processo no qual a célula digere seu próprio conteúdo. Constitui-se em
mecanismo de sobrevivência em períodos de privação de nutrientes, quando a célula privada de
alimento sobrevive canibalizando a si mesma, e reciclando os conteúdos digeridos. Nesse
processo, as organelas intracelulares e partes do citosol são primeiramente sequestradas do
citoplasma em um vacúolo autofágico, que subsequentemente se funde com lisossomas para
formar um autofagolisossoma, e os componentes celulares são digeridos por enzimas lisossômicas

Mecanismo da apoptose

     Todas as células contêm mecanismos intrínsecos que sinalizam morte ou sobrevivência, e a
apoptose resulta de um desequilíbrio nesses sinais. Como demasiada ou muito pouca apoptose é
considerada a base de muitas doenças, como doenças degenerativas e câncer, há um grande
interesse em elucidar os mecanismos dessa forma de morte celular. Um dos fatos notáveis é que
os mecanismos básicos da apoptose – os genes e proteínas que controlam o processo e a
sequência de eventos – são conservados em todos os organismos multicelulares. 
    De fato, algumas das principais descobertas surgiram das observações feitas no nematódeoCaenorhabditis elegans, cujo desenvolvimento segue um padrão programado a altamente
reproduzível de crescimento celular sucedido por morte celular.

oque é o cisto sebáceo

      Não se deve nunca espremer um cisto sebáceo, pois isto pode romper a bolsa em que ele se encontra, podendo provocar uma infecção e abrindo mais espaço para o cisto crescer.

Apresenta vários diagnósticos diferenciais como outros cistos, tumores benignos e malignos - sendo assim, é fundamental uma consulta médica para avaliar adequadamente a doença e tratamento. 

Genes e Doenças Humanas

As doenças genéticas são mais comuns do que se imagina. Estima-se que a frequência de doenças genéticas ao longo da vida seja de 670 por 1.000. 11 Ainda, as doenças genéticas encontradas na prática médica representam somente a ponta do iceberg, já que tais doenças são aquelas com erros genotípicos menos extremos, que permitem o desenvolvimento embrionário completo e, portanto, o nascimento do indivíduo. Estima-se que 50% dos abortos espontâneos durante os primeiros meses de gestação tenham uma anomalia cromossômica detectável; além disso, há inúmeros pequenos erros ainda detectáveis e muitos outros que não o são. Cerca de 1% dos recém-nascidos possui uma anomalia cromossômica grosseira e aproximadamente 5% dos indivíduos com menos de 25 anos de idade desenvolvem uma doença séria com um componente genético significativo.

Apendicite Aguda

O apêndice é um divertículo verdadeiro normal do ceco que está sujeito a inflamação aguda ou crônica. A apendicite aguda é mais comum em adolescentes e jovens adultos, mas pode ocorrer em qualquer grupo de idade. O risco de vida para a apendicite é de 7%; os homens são levemente mais afetados do que as mulheres. A despeito da prevalência da apendicite aguda, o diagnóstico pode ser difícil de confirmar pré-operativamente e ela pode ser confundida com a linfadenite mesentérica (frequentemente secundária a uma infecção por Yersinia não reconhecida ou uma enterocolite viral), salpingite aguda, gravidez ectópica, mittelschmerz (dor causada por sangramento pélvico mínimo no momento da ovulação) e divertículo de Meckel.

LESÃO QUÍMICA (TÓXICA)

      A lesão química permanece como um problema frequente na medicina clínica, e é a principal limitação à terapia com drogas. Como muitas drogas são metabolizadas no fígado, este órgão é alvo frequente da toxicidade das drogas. De fato, a lesão hepática tóxica é, talvez, a razão mais frequente para o término do uso terapêutico ou desenvolvimento de uma droga.
    Os mecanismos pelos quais as substâncias químicas, certas drogas e toxinas produzem lesão , na discussão sobre doenças ambientais. Aqui, descreveremos as principais vias de lesão quimicamente induzida, com exemplos selecionados. As substâncias químicas induzem lesão celular por um de dois mecanismos gerais:
     Algumas substâncias químicas atuam diretamente pela combinação com componentes moleculares críticos. Por exemplo, no envenenamento por cloreto de mercúrio, o mercúrio se liga aos grupamentos sulfidrila das proteínas de membrana celular, causando aumento da permeabilidade da membrana e inibição do transporte de íons. Nesses casos, a maior lesão ocorre nas células que usam, absorvem, excretam ou concentram as substancias químicas – no caso do cloreto mercúrico, as células do trato gastrointestinal e do rim . O cianeto envenena a citocromo-oxidase mitocondrial e inibe a fosforilação oxidativa. Muitos agentes quimioterápicos antineoplásicos e antibióticos também induzem lesão celular por efeitos citotóxicos diretos.

Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica

       A sequência de eventos que acompanha a hipoxia ou isquemia reflete muitas das alterações bioquímicas da lesão celular que foram já descritas. Quando a tensão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP. A depleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água e tumefação celular. Ocorre também influxo de cálcio, com muitos dos seus efeitos deletérios. Há uma perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas. Neste estágio, as consequências funcionais podem ser graves. Por exemplo, o músculo cardíaco cessa a contração dentro de 60 segundos de oclusão coronária. Entretanto, a perda de contratilidade não significa morte celular. Se a hipoxia continuar, a piora da depleção de ATP causará degeneração adicional. O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características ultraestruturais como as microvilosidades e formação de “bolhas” na superfície celular . “Figuras de mielina”, derivadas das membranas celulares em degeneração, podem ser vistas dentro do citoplasma (em vacúolos autofágicos) ou no meio extracelular. Acredita-se que elas sejam resultado de grupos fosfatídeos que promovem a captação e a inserção de água entre as pilhas de lamelas de membranas. ( mais sobre bomba de sodio aqui: http://goldfisio.blogspot.com.br/2017/11/a-atividade-da-bomba-de-sodio.html )

LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA

Esse é o tipo mais comum de lesão celular em medicina clínica e tem sido estudado extensamente em humanos, em animais de laboratório e em sistemas de cultura. A hipoxia, que se refere à redução do oxigênio disponível, pode ocorrer em uma variedade de contextos clínicos, descritos anteriormente. Ao contrário, na isquemia o suprimento de oxigênio e nutrientes é diminuído, mais frequentemente como consequência de obstrução mecânica no sistema arterial. Ela também pode ser causada por redução da drenagem venosa. Ao contrário da hipoxia, durante a qual a produção de energia através da glicólise anaeróbica continua, a isquemia também compromete a distribuição de substratos para a glicólise. Assim, nos tecidos isquêmicos, não apenas o metabolismo aeróbico é comprometido, mas a geração de energia anaeróbica também cessa depois que os substratos glicolíticos são exauridos ou quando a glicólise é inibida pelo acúmulo de metabólitos que normalmente poderiam ser removidos pelo fluxo sanguíneo. Por esta razão, a isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipoxia na ausência de isquemia

DANOS MITOCONDRIAIS

As mitocôndrias são os fornecedores celulares de energia de sustentação da vida na forma de ATP, mas são também componentes críticos na lesão e morte celulares.  As mitocôndrias podem ser danificadas por aumentos de Ca2+ citosólico, por espécies reativas de oxigênio (discutidas adiante) e privação de oxigênio, sendo sensíveis a virtualmente todos os estímulos nocivos, incluindo hipoxia e toxinas. Além disso, mutações nos genes mitocondriais são a causa de algumas doenças herdadas . Há duas consequências principais dos danos mitocondriais: A lesão mitocondrial frequentemente resulta na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial.  A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria, resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, culminando na necrose da célula. Um dos componentes estruturais do poro de transição de permeabilidade mitocondrial é a proteína ciclofilina D, que é um alvo da droga imunossupressora ciclosporina (usada para impedir rejeição do enxerto). Em alguns modelos experimentais de isquemia, a ciclosporina reduz a lesão impedindo a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial – um modelo interessante de terapia orientada molecularmente para lesão celular (embora seu valor clínico não esteja estabelecido).

A atividade da bomba de sódio

A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de energia (Na+, K+ATPase ouabaína-sensível) é reduzida. A falha deste sistema de transporte leva à entrada de sódio e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE. O metabolismo de energia celular é alterado.

A depleção de ATP

A depleção de ATP e a redução de síntese de ATP são frequentemente associadas com lesão isquêmica e química (tóxica). O ATP é produzido de duas maneiras. A principal via nas células mamíferas é a fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina, em uma reação que leva à redução do oxigênio pelo sistema de transferência de elétrons das mitocôndrias. A segunda é a via glicolítica, que pode gerar ATP na ausência do oxigênio usando glicose derivada dos líquidos corporais ou da hidrólise do glicogênio. As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas toxinas (p. ex., cianeto). Os tecidos com maior capacidade glicolítica (p. ex., fígado) são capazes de sobreviver à perda de oxigênio e à diminuição da fosforilação oxidativa melhor do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise (p. ex., cérebro).

necrose fibrinoide

A necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Esse padrão de necrose ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Os depósitos desses “imunocomplexos”, em combinação com a fibrina que tenha extravasado dos vasos, resulta em uma aparência amorfa e róseo-brilhante, pela coloração de H&E, conhecida pelos patologistas como “fibrinoide” (semelhante à fibrina). As vasculites imunologicamente mediadas, nas quais esse tipo de necrose é observado, são descritas no Necrose fibrinoide na artéria. A parede da artéria mostra área circunferencial de necrose, rósea-brilhante, com inflamação (núcleos escuros dos neutrófilos)

necrose gordurosa

A necrose gordurosa é um termo bem estabelecido no vocabulário médico mas que na verdade não denota um padrão específico de necrose. Particularmente, ela se a refere áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isto ocorre na emergência abdominal calamitosa, conhecida como pancreatite aguda . Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas escapam das células acinares e liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. As enzimas liberadas dividem os ésteres de triglicerídeos contidos
dentro dessas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista identificarem as lesões . Ao exame histológico, os focos de necrose exibem contornos sombreados de adipócitos necróticos, com depósitos de cálcio basofílicos, circundados por uma reação inflamatória

necrose liquefativa

A necrose liquefativa, ao contrário da necrose de coagulação, é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas, porque os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e a liberação de enzimas dessas células. O material necrótico é frequentemente amarelo cremoso devido à presença de leucócitos mortos e é chamado de pus. Por razões desconhecidas, a morte por hipoxia de células dentro do sistema nervoso central com frequência se manifesta como necrose liquefativa

NECROSE

O aspecto morfológico da necrose resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas letalmente (células colocadas imediatamente em fixadores estão mortas, mas não necróticas). As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre extravasam, um processo que pode iniciar inflamação no tecido circundante. As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória. A digestão dos conteúdos celulares e a resposta do hospedeiro podem levar horas para se desenvolver e, portanto, não haveria alterações detectáveis nas células se, por exemplo, um infarto miocárdico causasse morte súbita. A única evidência circunstancial poderia ser a oclusão de uma artéria coronária. A primeira evidencia histológica de necrose miocárdica aparece 4 a 12 horas depois. No entanto, devido à perda da integridade da membrana plasmática, as enzimas e proteínas específicas do coração são rapidamente liberadas do músculo necrótico, podendo ser detectadas no sangue a partir de 2 horas após a necrose das células miocárdicas.

Morfologia

 Os mucopolissacarídeos acumulados são geralmente encontrados em células fagocíticas mononucleadas, células endoteliais, células musculares da íntima e fibroblastos em todo o corpo. Os locais comuns envolvidos, são, portanto, o baço, o fígado, a medula óssea, os linfonodos, os vasos sanguíneos e o coração. Microscopicamente, as células afetadas estão distendidas e possuem citoplasmas aparentemente transparentes, o que deixa essas células com aspecto de balão. Sob o microscópio eletrônico, o citoplasma transparente pode ser visualizado como numerosos pequenos vacúolos. Esses vacúolos são lisossomos dilatados contendo um material finamente granular positivo ao ácido periódico de Schiff que pode ser identificado bioquimicamente como mucopolissacarídeos. Alterações lisossômicas semelhantes são encontradas em neurônios daquelas síndromes caracterizadas pelo envolvimento do sistema nervoso central. Além disso, porém, alguns dos lisossomos nos neurônios são substituídos por corpos zebroides lamelares semelhantes àqueles observados na doença de Niemann-Pick. Hepatoesplenomegalia, deformações esqueléticas, lesões valvulares, depósitos subendoteliais em artérias, particularmente nas artérias coronárias, e lesões no cérebro são aspectos comuns a todas as MPS. Em muitas das síndromes de longa duração, as lesões coronárias subendoteliais causam isquemia do miocárdio. Portanto, infarto do miocárdio e descompensação cardíaca são causas importantes de morte.

REAÇÕES DOS LEUCÓCITOS NA INFLAMAÇÃO

Como mencionado anteriormente, uma função crítica da inflamação é a de entregar leucócitos ao local da injúria e ativar os leucócitos para eliminar os agentes agressores. Os leucócitos mais importantes nas reações inflamatórias crônicas são aqueles capazes de fagocitar, chamados de neutrófilos e macrófagos. Esses leucócitos ingerem e destroem bactérias e outros micróbios e eliminam o tecido necrótico e substâncias estranhas. Os leucócitos também produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo. O preço que é pago pela potência defensiva dos leucócitos é que, quando fortemente ativados, eles podem induzir dano tecidual e prolongar a inflamação, porque os produtos dos leucócitos que destroem os micróbios e tecidos necróticos também podem danificar os tecidos normais do hospedeiro. Os processos envolvendo os leucócitos na inflamação consistem em: seu recrutamento do sangue para dentro dos tecidos extravasculares, reconhecimento dos micróbios e tecidos necróticos, e remoção do agente agressor