Há muito tempo a trás, foi descoberto que a injeção de diminutas quantidades de morfina, tanto no núcleo periventricular, ao redor do terceiro ventrículo, quanto na substância cinzenta periaquedutal do tronco cerebral, causa grau extremo de analgesia, estudos subsequentes, observou-se que agentes semelhantes à morfina, principalmente os opioides, também atuam em vários outros pontos do sistema da analgesia, incluindo os cornos dorsais da medula espinhal, muitos fármacos que alteram a excitabilidade dos neurônios o fazem pela ação sobre os receptores sinápticos, foi considerado que os “receptores para morfina” do sistema da analgesia deveriam ser os receptores para algum tipo de neurotransmissor semelhante à morfina que fosse naturalmente secretado pelo sistema nervoso. Portanto, extensa pesquisa foi realizada à procura do opioide natural do sistema nervoso.
Aproximadamente, uma dúzia dessas substâncias opioides é encontrada em diferentes pontos do sistema nervoso; todas elas são produtos da degradação de três grandes moléculas proteicas: pró-opiomelanocortina, proencefalina e prodinorfina entre as mais importantes dessas substâncias opioides estão a fd-endorfina, a metencefalina, a leuencefalina e a dinorfma as duas encefalinas são encontradas no tronco cerebral e na medula espinhal, nas porções do sistema da analgesia descrito acima, e a endorfina está presente tanto no hipotálamo como na hipófise, a dinorfina se encontra principalmente nas mesmas regiões em que ocorrem as encefalinas, mas em quantidades muito menores.
Assim, apesar de os detalhes sutis do sistema opioide do cérebro ainda não serem compreendidos, a ativação do sistema da analgesia, pelos sinais neurais que entram na substância cinzenta periaquedutal e na área periventricular, ou a inativação das vias da dor por fármacos semelhantes à morfina podem suprimir, quase que totalmente, muitos sinais dolorosos provenientes dos nervos periféricos, há outros evento importante na saga do controle da dor foi a descoberta de que a estimulação das grandes fibras sensoriais do tipo AP originada nos receptores táteis periféricos pode reduzir a transmissão dos sinais da dor originados da mesma área corporal. Isso presumivelmente resulta da inibição lateral local na medula espinhal. Esse fato explica porque manobras simples, como a massagem da pele próxima às áreas dolorosas, em geral, são eficazes no alívio da dor. E, com muita probabilidade, também explica porque linimen- tos geralmente são utilizados para aliviar a dor.
Esse mecanismo e a excitação psicogênica simultânea do sistema da analgesia central provavelmente também são a base do alívio da dor obtido pela acupuntura, vários procedimentos clínicos foram desenvolvidos alguns estimuladores são colocados em áreas selecionadas da pele ou, ocasionalmente, implantados sobre a medula espinhal, supostos estimulantes das colunas sensoriais dorsais. Em alguns pacientes, eletródios podem ser colocados, estereotaxicamente, em núcleos intralaminares do tálamo apropriados ou nas áreas periventricular ou periaquedutal do diencéfalo. O paciente pode controlar pessoalmente o grau de estimulação. Alívio enorme já foi registrado em alguns casos. Além disso, foi registrado que o alívio da dor pode durar até 24 horas, após somente alguns minutos de estímulo
