Mecanismos da Lesão Celular Isquêmica

       A sequência de eventos que acompanha a hipoxia ou isquemia reflete muitas das alterações bioquímicas da lesão celular que foram já descritas. Quando a tensão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP. A depleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água e tumefação celular. Ocorre também influxo de cálcio, com muitos dos seus efeitos deletérios. Há uma perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas. Neste estágio, as consequências funcionais podem ser graves. Por exemplo, o músculo cardíaco cessa a contração dentro de 60 segundos de oclusão coronária. Entretanto, a perda de contratilidade não significa morte celular. Se a hipoxia continuar, a piora da depleção de ATP causará degeneração adicional. O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características ultraestruturais como as microvilosidades e formação de “bolhas” na superfície celular . “Figuras de mielina”, derivadas das membranas celulares em degeneração, podem ser vistas dentro do citoplasma (em vacúolos autofágicos) ou no meio extracelular. Acredita-se que elas sejam resultado de grupos fosfatídeos que promovem a captação e a inserção de água entre as pilhas de lamelas de membranas. ( mais sobre bomba de sodio aqui: http://goldfisio.blogspot.com.br/2017/11/a-atividade-da-bomba-de-sodio.html )

LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA

Esse é o tipo mais comum de lesão celular em medicina clínica e tem sido estudado extensamente em humanos, em animais de laboratório e em sistemas de cultura. A hipoxia, que se refere à redução do oxigênio disponível, pode ocorrer em uma variedade de contextos clínicos, descritos anteriormente. Ao contrário, na isquemia o suprimento de oxigênio e nutrientes é diminuído, mais frequentemente como consequência de obstrução mecânica no sistema arterial. Ela também pode ser causada por redução da drenagem venosa. Ao contrário da hipoxia, durante a qual a produção de energia através da glicólise anaeróbica continua, a isquemia também compromete a distribuição de substratos para a glicólise. Assim, nos tecidos isquêmicos, não apenas o metabolismo aeróbico é comprometido, mas a geração de energia anaeróbica também cessa depois que os substratos glicolíticos são exauridos ou quando a glicólise é inibida pelo acúmulo de metabólitos que normalmente poderiam ser removidos pelo fluxo sanguíneo. Por esta razão, a isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipoxia na ausência de isquemia

Colágeno

O colágeno é a proteína mais comum no mundo animal, constituindo o arcabouço extracelular para todos os organismos multicelulares. Sem o colágeno, o ser humano seria reduzido a um aglomerado de células, semelhante ao “Blob” (o “horror gelatinoso do espaço” famoso, em filme da década de 1950), interconectado por alguns neurônios. Atualmente, são conhecidos 27 tipos diferentes de colágenos, codificados por 41 genes dispersos em pelo menos 14 cromossomos 72 . Cada colágeno é composto de três cadeias que formam um trímero na forma de hélice tripla. O polipeptídeo é caracterizado por uma sequência que se repete, na qual a glicina está na terceira posição (Gly-X-Y, em que X e Y podem ser qualquer outro aminoácido que não cisteína ou triptofano) e contém os aminoácidos especializados 4hidroxiprolina e hidroxilisina. Os resíduos de prolina na posição Y são hidroxilados para produzir hidroxiprolina, que estabiliza a hélice tripla. Os tipos I, II, III, V e XI são os colágenos fibrilares, nos quais o domínio da tripla hélice é ininterrupto por mais de 1.000 resíduos; essas proteínas são encontradas nas estruturas fibrilares extracelulares. Os colágenos tipo IV possuem domínios longos da tripla hélice, porém interrompidos, e formam bainhas em vez de fibrilas, constituindo os principais componentes da membrana basal, em associação com a laminina. Um outro colágeno com domínio de tripla hélice longo e interrompido (tipo VII) forma as fibrilas de ancoragem entre algumas estruturas epiteliais e mesenquimais, como na epiderme e derme. Outros colágenos, ainda, são transmembrana e podem auxiliar também a ancoragem de estruturas epidérmicas e dérmicas.

DANOS MITOCONDRIAIS

As mitocôndrias são os fornecedores celulares de energia de sustentação da vida na forma de ATP, mas são também componentes críticos na lesão e morte celulares.  As mitocôndrias podem ser danificadas por aumentos de Ca2+ citosólico, por espécies reativas de oxigênio (discutidas adiante) e privação de oxigênio, sendo sensíveis a virtualmente todos os estímulos nocivos, incluindo hipoxia e toxinas. Além disso, mutações nos genes mitocondriais são a causa de algumas doenças herdadas . Há duas consequências principais dos danos mitocondriais: A lesão mitocondrial frequentemente resulta na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial.  A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria, resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, culminando na necrose da célula. Um dos componentes estruturais do poro de transição de permeabilidade mitocondrial é a proteína ciclofilina D, que é um alvo da droga imunossupressora ciclosporina (usada para impedir rejeição do enxerto). Em alguns modelos experimentais de isquemia, a ciclosporina reduz a lesão impedindo a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial – um modelo interessante de terapia orientada molecularmente para lesão celular (embora seu valor clínico não esteja estabelecido).

A atividade da bomba de sódio

A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de energia (Na+, K+ATPase ouabaína-sensível) é reduzida. A falha deste sistema de transporte leva à entrada de sódio e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE. O metabolismo de energia celular é alterado.

A depleção de ATP

A depleção de ATP e a redução de síntese de ATP são frequentemente associadas com lesão isquêmica e química (tóxica). O ATP é produzido de duas maneiras. A principal via nas células mamíferas é a fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina, em uma reação que leva à redução do oxigênio pelo sistema de transferência de elétrons das mitocôndrias. A segunda é a via glicolítica, que pode gerar ATP na ausência do oxigênio usando glicose derivada dos líquidos corporais ou da hidrólise do glicogênio. As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas toxinas (p. ex., cianeto). Os tecidos com maior capacidade glicolítica (p. ex., fígado) são capazes de sobreviver à perda de oxigênio e à diminuição da fosforilação oxidativa melhor do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise (p. ex., cérebro).

necrose fibrinoide

A necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Esse padrão de necrose ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Os depósitos desses “imunocomplexos”, em combinação com a fibrina que tenha extravasado dos vasos, resulta em uma aparência amorfa e róseo-brilhante, pela coloração de H&E, conhecida pelos patologistas como “fibrinoide” (semelhante à fibrina). As vasculites imunologicamente mediadas, nas quais esse tipo de necrose é observado, são descritas no Necrose fibrinoide na artéria. A parede da artéria mostra área circunferencial de necrose, rósea-brilhante, com inflamação (núcleos escuros dos neutrófilos)